Opaganib显示可显著降低肾纤维化

RedHill Biopharma Ltd.（纳斯达克股票代码：RDHL）（以下称“RedHill”或“公司”）是一家特种生物制药公司，该公司今天宣布的一项新的临床前研究结果证明了opaganib（ABC294640）^[1] 在一种单侧输尿管阻塞引起的肾间质纤维化模型中显著降低肾纤维化的疗效。报告显示，超过20%的新冠肺炎住院患者患有急性肾衰竭^[2]。

肾纤维化通常会导致组织功能丧失和随后的器官衰竭，死亡率很高。对用于调节纤维化的新型治疗性小分子的需求十分紧迫。这项体内疗效研究的目的是在一个单侧输尿管阻塞（UUO）模型中验证opaganib对肾炎和肾纤维化的作用，这是针对肾纤维化的一个很好的表征模型。研究结果显示，opaganib显著降低了肾纤维化。

“慢性肾病常见的最终结果就是纤维化，即内部疤痕组织的形成，这会造成破坏性影响，最终可能导致晚期肾衰竭。 这项新的临床前数据证明opaganib能够减少肾纤维化并具有抗炎特性，因此可以作为一种潜在的新型疗法，治疗数百万慢性肾病患者，并有望扩展用于治疗有可能出现肾纤维症的患有急性肾损伤（AKI）的新冠肺炎患者，”RedHill研发高级副总裁Reza Fathi博士表示，“肾损伤以及伴随的向纤维化发展是新冠肺炎急性阶段和长期冠状病毒肺炎的一个重要方面。最近的研究表明，发生急性肾损伤之后（我们知道新冠病毒感染可能导致该问题），肾脏往往不能正常地自我修复，而可通过opaganib抑制的鞘氨醇激酶-2（SK2）就是这一过程中的一项因素。 这些发现进一步支持了我们对opaganib在新冠肺炎方面开展的广泛工作。随着研究数据即将发布，我们期待在全球2/3期研究中更多地了解接受opaganib治疗的新冠肺炎住院患者肾脏治疗情况。”

肾纤维化是慢性肾病（CKD）的一个常见结果，其特征是细胞外间质成分和纤维组织的过度积累和沉积。肾纤维化最终可能导致晚期肾衰竭，这是一种需要透析或肾移植的致命性疾病。CKD是一种非常常见的疾病，影响到15%的美国成年人^[3]。

最近的研究发现，感染SARS-CoV-2的患者更有可能出现肾损伤以及慢性和晚期肾病，而这与上述患者的发病率和死亡率相关联。研究结果表明，新冠肺炎幸存者在度过急性阶段之后，即使不需要住院，罹患慢性肾病等严重肾病的风险也会增加。此外，数据表明，大约10%的新冠肺炎感染患者可能会患上长期冠状病毒肺炎（急性发病的后遗症），可能会导致与急性肾病相关的后果^[4]。

Opaganib是一种治疗新冠肺炎的领先新型小分子研究口服药剂，也是一种独特的宿主靶向双重抗病毒和抗炎药物，可针对新冠肺炎的病因和结果产生作用。据信该药物通过选择性地抑制鞘氨醇激酶-2（SK2）来发挥其抗病毒作用。这是一种在人类细胞中产生的关键酶，可被病毒吸收用来支持其复制。全球475名新冠肺炎住院患者使用opaganib的2/3期研究已完成治疗和随访阶段，顶线结果即将公布。

与大型平台研究（如RECOVERY）和其他类似患者人群的研究所报告的死亡率相比，这项2/3期研究迄今为止以盲法混合方式进行的插管发生率和死亡率评估显示了令人鼓舞的结果^[5]。此外，opaganib的2/3期研究还通过了数据安全监测委员会的四次审查，以及一项无效性审查，将opaganib总体安全数据库扩展到460多名患者和健康受试者。此前opaganib用于重症新冠肺炎患者的美国2期研究取得了积极数据，最近已通过medRxiv公布。 此外，以色列和瑞士依据同情用药原则使用opaganib取得了令人鼓舞的效果。

关于Opaganib (ABC294640)

Opaganib是一种新药，是一种一流的专有口服鞘氨醇激酶2（SK2）选择性抑制剂，具有双重抗炎和抗病毒活性。Opaganib以宿主为靶标，有望有效对抗新出现的病毒变种，并已证明对包括德尔塔在内的新冠变异毒株具有强效抑制作用。Opaganib还显示出抗癌活性和针对肾纤维化的积极临床前结果，并有可能用于多种肿瘤、病毒、炎症和胃肠道适应症。

一项全球2/3期研究正在对opaganib作为新冠肺炎治疗药物进行评估，该研究已经完成患者治疗和随访，顶线结果即将公布。此前opaganib用于重症新冠肺炎患者的美国2期研究取得了积极数据，最近已通过medRxiv公布。

Opaganib用于治疗胆管癌也已获得美国FDA的罕见药资格认定，目前正在通过针对晚期胆管癌的2a期研究和针对前列腺癌的2期研究进行评估。根据对部分未经审核数据的初步审查，正在进行的针对前列腺癌的用药研究已满足主要终点。患者人数增长、治疗和分析正在进行之中。

Opaganib对新冠病毒（导致新冠肺炎的病毒）表现出有效的抗病毒活性，可抑制病毒在人类肺支气管组织体外模型中的复制。另外，临床前体内研究已证明，opaganib有可能改善肺炎等炎症性肺病，并且已表明能够降低流感病毒感染的死亡率和降低支气管肺泡灌洗液中的IL-6和TNF-α的水平，改善铜绿假单胞菌诱发的肺部损伤^[6]。

当前正在进行的opaganib临床研究已在www.ClinicalTrials.gov注册，这是美国国家卫生研究院的一项基于网络的服务，可让公众了解有关公共部门和私人支持的临床研究信息。

关于RedHill Biopharma   

RedHill Biopharma Ltd.（纳斯达克股票代码：RDHL）是一家主要专注于胃肠道疾病和传染病的特种生物制药公司。RedHill推广以下胃肠道药物：Movantik^®用于治疗类鸦片引起的成人便秘，Talicia^®用于治疗成人幽门螺旋杆菌(H. pylori)感染，以及Aemcolo^®用于治疗成人旅行者腹泻。RedHill的关键临床后期开发计划包括：(i) RHB-204，计划进行一项针对肺部非结核分枝杆菌（NTM）疾病感染的3期研究；(ii) opaganib（ABC294640），一种同类首创的针对多种适应症的口服SK2选择性抑制剂，针对新冠肺炎的2/3期口服药物项目和针对前列腺癌和胆管癌的2期研究；(iii) RHB-107 (upamostat)，一种口服丝氨酸蛋白酶抑制剂，正在美国进行针对症状型新冠肺炎的2/3期研究，并靶向多种其他癌症和炎症性胃肠疾病；(iv) RHB-104，在克罗恩病的首次3期研究中获得积极结果；(v) RHB-102，在急性胃肠炎和胃炎的3期研究中获得积极结果，在IBS-D的2期研究中获得积极结果；和 (vi) RHB–106，一种封装的肠制剂。

[1] Opaganib是一种试验性新药，不提供商业销售。

[2] Nadim、M.K.、Forni、L.G.、Mehta、R.L. 等。 新冠肺炎相关的急性肾损伤：第25届急性疾病质量倡议（ADQI）工作组共识报告。 Nat Rev Nephrol 16，747–764（2020年）。

[3] 美国疾病控制和预防中心——美国的慢性肾病情况，2021年

[4] Bowe B、Xie Y、Xu E、Al-Aly Z，长期冠状病毒肺炎对肾脏的影响。JASN，20219月

[5] 基于来自463名患者的初步盲法混合数据。公司未在同一患者群体中进行直接比较研究。Opaganib的全球2/3期研究与大型平台研究（如RECOVERY）和其他类似患者人群研究报告的死亡率之间的理论比较可用作一般基准，不应作为如同公司进行直接比较研究时所进行的直接和/或适用比较来解读。

[6] Xia C.等人。Transient inhibition of sphingosine kinases confers protection to influenza A virus infected mice（鞘氨醇激酶瞬时抑制可为甲型流感病毒感染小鼠赋予保护）。《Antiviral Res.》2018年10月；158:171-177。Ebenezer DL等人。Pseudomonas aeruginosa stimulates nuclear sphingosine-1-phosphate generation and epigenetic regulation of lung inflammatory injury（铜绿假单胞菌可刺激核鞘氨醇-1-磷酸生成和肺部炎症损伤的表观遗传调控） Thorax（《胸腔》杂志）。2019年6月；74(6):579-591。

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